第1回　潰瘍性大腸炎に対する
　 　　 自家腸上皮オルガノイド移植治療

―臨床試験が始まった潰瘍性大腸炎に対する自家腸上皮オルガノイド移植治療とは、どのような治療なのでしょうか。

培養した腸上皮幹細胞を移植して損傷した腸粘膜を本来の状態に治す

私たちは、難治性潰瘍を伴う潰瘍性大腸炎の患者さんの粘膜組織を内視鏡下で少量採取し、患者さん自身の腸上皮幹細胞を含む「自家腸上皮オルガノイド」を樹立しました。そして、定められた手順、期間通りに培養することで移植に必要な量まで増やすことに成功しました。2022年7月に、内視鏡を用いて自家腸上皮オルガノイドを病変に留める移植治療を世界で初めて行いました。現在は2例の臨床試験が進行中です。
潰瘍性大腸炎の治療では炎症を抑えることが優先事項ですが、炎症がおさまっているように見えても内視鏡などで観察してみると潰瘍が残っている患者さんが一定数います。移植治療では、患者さん自身の体内から再生力のある腸上皮幹細胞を一度取り出し、安全かつ安定的に培養増殖したのち、再び患者さんの体内に戻します（自家移植）。自家腸上皮オルガノイドを自家移植することで、損傷した腸粘膜を本来の状態に治していきます。

増えやすく移植後生着しやすい「オルガノイド（ミニ臓器）」

私たちが腸粘膜の治癒を目的とした細胞治療研究を始めたのは約10年前です。研究を通して明らかになったのは、腸上皮幹細胞がもっとも増えやすく、動物実験で移植した際に生着条件がもっとも整ったのが、「ミニ臓器」とも呼ばれるオルガノイドでした。オルガノイドは、体外で3次元構造を持ち、まるで小さな臓器のような構造と機能を備えています。

―IBDで再生治療を必要とする背景を教えてください。

自己免疫疾患においては炎症と組織破壊の両方がターゲット

潰瘍性大腸炎やクローン病といったIBDは、消化管の粘膜にびらんや潰瘍を形成し、慢性的な炎症を起こす指定難病です。これらの特徴から、これまでは炎症を抑制して症状を抑える治療が行われてきました。しかしIBDの病態には自己免疫が関わっているため、炎症の抑制だけでは長期間にわたって寛解を維持することができません。それは多くの自己免疫疾患に共通する問題でもあります。例えば関節リウマチでは、慢性炎症により損傷を受けた組織は炎症が治まっても修復されず、関節が変形し、運動機能を著しく損ないます。このように自己免疫疾患においては炎症と組織破壊という病態が表裏一体になっています。
現在行われている炎症性腸疾患の治療はいずれも炎症をターゲットとしたもので、炎症を抑制する薬剤がいくつも開発されています。炎症をターゲットとした治療が奏功し、早期に炎症を制御することができれば、粘膜組織の治癒も期待できます。しかし、薬の効果が十分に発揮されない場合や慢性炎症が長期間におよぶ場合には、たとえ炎症が治まったとしても組織の再生・修復には至らないという課題がありました。

治療後の予後を大きく左右する「粘膜治癒」

そこで登場したのが粘膜治癒という考え方です。炎症制御に高い有効性を持った薬はさまざまありますが、治験結果を見るとその効果が得られた患者さんは、全症例のうち6割から7割程度の印象です。薬が奏効して臨床症状や血液検査（CRPや白血球数）ともに炎症の改善が認められたとしても、内視鏡下で観察して潰瘍やびらんが全くない粘膜治癒と呼べる状態に至っている患者さんは、非常に成績のいい治験でも2割から3割ほどに過ぎません。つまり、臨床的有効性と粘膜治癒の間にはそれだけ差があるということです。
組織までしっかりと治癒している症例については、その後の手術を回避できるようになるなど、予後が大幅に改善することが世界中で報告されています。一方で、炎症を抑制するだけでは組織の再生・修復には至らないことがわかってきたことから、薬以外で粘膜を治癒する方法として、自家組織移植による再生医療の研究を始めました。

―採取した自家組織はどのように増やし、移植するのでしょうか。

免疫細胞が豊富な消化管だからこその移植の難しさ

消化管には非常に多くの免疫細胞が存在しています。免疫細胞が豊富なおかげで恒常性が保たれています。その反面、異物に対する拒絶反応がもっとも起きやすく、小腸移植をはじめとした臓器移植のハードルが非常に高いことが知られています。この治療法では有効性はもちろんのこと安全性についても証明する必要があったため、患者さん自身の細胞を使う方法でこれまで研究を進めてきました。
増やした自家細胞を移植して粘膜を元通りにしたとしても、炎症の原因が長期間にわたって継続していた場合や、治療をしても炎症が十分に抑えきれなかった場合には、再発する可能性も考えられます。そのような場合においても、潰瘍やびらんのあった粘膜組織がきれいに修復され、腸内細菌や体外からの攻撃を受けにくい状況を長く作ることが、粘膜治癒を目標とした治療を進めるうえでは極めて重要です。

内視鏡下での移植をいかに簡便化するか

この治療では、培養したオルガノイドを半固形状（ゲル状）の基材の中に埋め込んだ状態で、内視鏡を通して潰瘍病変部分に移植していきます。生着には1〜２週間程度時間がかかりますから、その間も飲食できるように、オルガノイドの上から手術用のシートで覆ってとどまりやすいようにします。この内視鏡操作を行うには術者の技術と経験が問われますが、今後治療法として普及させるためには、移植技術を簡便化する必要もあります。

―臨床応用に向けて技術面でクリアすべき課題はありますか。

臨床試験の次は臨床応用を見据えた治験へ

今私たちが行っているのは、細胞移植の安全性を中心に検証する臨床研究です。次の段階では、その有効性を検証する治験を行うことになります。治験では、内視鏡像で粘膜に改善が見られるかどうかを観察するほか、血清や便のバイオマーカーなどを用いて臨床的な有効性を示せることを確認していきます。
さらにその先の臨床応用となると、どのような施設でも実施できる治療法として普及させることを考えていかなければいけません。そのための課題の一つに細胞培養期間があります。現在は、細胞採取から培養を経て移植まで1か月程度の時間を要していますが、移植治療を必要とする患者さんにとって1か月は長すぎます。細胞培養は個人差も大きく、必要とする細胞量に増えるまで予定していたより時間がかかることもあります。そのためいかに個人差を克服するかといったことも課題となります。培養期間が長引けばそれだけコストもかかります。短期間に低コストで、採取した細胞から簡便にオルガノイドを製造できる工程を実現しなければいけません。

第２回では、基礎研究から臨床応用へと橋渡しをするトランスレーショナルリサーチの重要性について伺います。